Come riconoscerla
Ottenere una diagnosi formale di FSHD da un medico è un passo importante. La diagnosi permette di accedere a trattamenti specifici, a consulenza genetica e a studi clinici.
Diagnosi clinica
La diagnosi inizia con la raccolta dell’anamnesi personale e familiare, seguita dalla valutazione clinica da parte di un medico esperto, di norma un neurologo, che identifica un pattern di debolezza muscolare suggestivo della FSHD. Possono essere prescritti test di laboratorio per escludere altre cause di debolezza. Un medico esperto può formulare una diagnosi clinica con alto grado di accuratezza, ma il test genetico rimane indispensabile per la conferma della diagnosi, per distinguere tra FSHD1 e FSHD2 e per l’accesso a trial clinici e trattamenti mirati.
Diagnosi di laboratorio
I test di laboratorio prescritti in queste circostanze possono includere:
- esami del sangue per misurare i livelli di creatina chinasi (CK) sierica, un enzima che viene rilasciato nel flusso sanguigno quando le fibre muscolari si deteriorano, Livelli elevati possono indicare un problema muscolare e la necessità di ulteriori esami. Tuttavia, un livello normale di CK non esclude la FSHD;
- elettromiografia (EMG): un esame che viene condotto mediante l’inserimento di piccoli aghi nei muscoli, registrandone l’attività elettrica spontanea e dopo contrazione, e permette di comprendere la tipologia di danno muscolare (il muscolo è debole perché è primitivamente danneggiato oppure come conseguenza di un danno del nervo che porta le informazioni).
- biopsia muscolari: il prelievo di tessuto muscolare utilizzando un ago da biopsia o con una semplice procedura chirurgica. Il tessuto viene quindi sottoposto a opportune preparazioni ed esaminato al microscopio. Nella FSHD, una biopsia muscolare potrebbe rivelare anomalie compatibili con la patologia, ma nessuna di queste è sufficientemente specifica da consentire una diagnosi univoca. In ogni caso, ci sono muscoli di una persona malata che all’esame microscopico potrebbero apparire normali. In casi dubbi, la biopsia muscolare potrebbe identificare alterazioni suggestive di altre diagnosi.
Diagnosi genetica
La FSHD può essere di due tipi: FSHD1 e FSHD2. Entrambe portano all’attivazione del gene DUX4, che risulta tossico per le cellule muscolari (per approfondimenti, vai alla sezione dedicata a La causa genetica della FSHD).
La FSHD1 deriva dalla contrazione del numero di ripetizioni D4Z4 sul cromosoma 4. La regione FSHD sul cromosoma 4 è composta da molte unità D4Z4 ripetute. Avere meno di 10 unità aumenta il rischio di espressione del gene DUX4. L’espressione stabile di DUX4 richiede, oltre alla contrazione delle ripetizioni, la presenza di un allele 4qA permissivo, che fornisce un segnale di poliadenilazione.
Storicamente il test standard per FSHD1 era il “Southern blot”, che indicava in modo approssimativo il numero di ripetizioni D4Z4. Tecniche più recenti, come la “mappatura genomica ottica”, consentono di analizzare filamenti lunghi di DNA e contare direttamente le unità D4Z4 con maggiore precisione.
I referti genetici indicano solitamente due numeri corrispondenti alle due copie del cromosoma 4 (allele 1 e allele 2). A seconda del metodo di analisi, il referto può riportare il numero di ripetizioni D4Z4 o la misura della regione in kilobasi.
FSHD2 è causata da varianti nel gene SMCHD1 sul cromosoma 18; inoltre è necessario che sia presente l’assetto 4qA permissivo sul cromosoma 4. Il test per FSHD2 include il sequenziamento del gene SMCHD1 e la verifica dell’allele 4qA.
Il rapporto tra dimensione della delezione D4Z4 e gravità è osservato in linea generale: delezioni molto grandi (frammenti molto piccoli) si associano spesso a esordio più precoce e sintomi più severi, ma esistono importanti eccezioni.
Circa l’80% delle persone con il genotipo FSHD sviluppa i sintomi della malattia, mentre il 20% può risultare asintomatico pur avendo la mutazione genetica. I sintomi possono comparire tardivamente o essere così lievi da passare inosservati.
La gravità e l’esordio dipendono da fattori genetici e non-genetici; la ricerca è in corso per comprendere questi fattori.
Accuratezza dei test genetici e casi sporadici
La diagnosi genetica consente di identificare circa il 98% degli individui con FSHD. All’interno di alcune famiglie, individui con la stessa alterazione genetica possono risultare asintomatici. Inoltre, l’1-2% della popolazione generale può presentare la stessa delezione senza sviluppare la malattia; il significato di questo fenomeno in popolazioni specifiche (es. italiana) non è ancora del tutto compreso.
Un caso è definito sporadico o de novo quando solo un singolo membro della famiglia presenta la delezione; per dimostrare questa condizione, bisogna testare entrambi i genitori per confermare l’assenza della stessa alterazione. Poiché possono esserci portatori asintomatici, la mancanza di test sui genitori può far apparire come sporadico un caso ereditario.
