Di seguito un articolo molto interessante, elaborato sulla base di contenuti ricavati da FSHD Society :
Le grandi aziende farmaceutiche investono nelle terapie per la FSHD
L’industria farmaceutica sta dimostrando un crescente interesse nello sviluppo di terapie per la FSHD, evidenziato sia dai recenti accordi tra grandi aziende farmaceutiche e start-up biotecnologiche specializzate nella FSHD e in altre patologie neuromuscolari, sia dal crescente numero di sperimentazioni cliniche su candidati farmaci per la FSHD.
Lo scorso maggio, Sanofi, ottava azienda farmaceutica al mondo, ha stipulato un accordo di collaborazione e licenza con Fulcrum Therapeutics per lo sviluppo e la commercializzazione del losmapimod, un potenziale farmaco per la FSHD. L’accordo, del valore massimo di 1 miliardo di dollari, concedeva a Sanofi i diritti sul losmapimod al di fuori degli USA, mentre Fulcrum manteneva i diritti negli USA.
Lo scorso settembre Fulcrum ha interrotto il suo programma per la FSHD, dopo che lo studio di fase 3 su losmapimod non ha raggiunto l’endpoint primario, ma questa battuta d’arresto non ha spento l’interesse dell’industria farmaceutica.
Lo scorso novembre, il gigante farmaceutico Novartis ha acquisito Kate Therapeutics, per un valore massimo di 1,1 miliardi di dollari, con l’obiettivo di far progredire le terapie geniche nelle patologie neuromuscolari. Kate Therapeutics sta sviluppando infatti farmaci per diverse distrofie muscolari. Il loro candidato per la FSHD mira a veicolare un microRNA contro DUX4 nei muscoli scheletrici.
La piattaforma “Directed Evolution of AAV Capsid Leveraging In Vivo Expression of Transgene RNA (DELIVER)” di Kate sviluppa virus adeno-associati (AAV) per veicolare molecole terapeutiche in modo selettivo nei muscoli piuttosto che in altri organi come il fegato.
Analogamente, Sarepta Therapeutics ha effettuato un investimento sostanzioso nella ricerca sulla FSHD attraverso un accordo globale di licenza e collaborazione con Arrowhead Pharmaceuticals. L’accordo, del valore di oltre 1 miliardo di dollari, comprende diversi programmi di siRNA mirati alla FSHD e ad altri disturbi muscolari.
Il prodotto principale di Arrowhead per la FSHD, ARO-DUX4, è attualmente in fase 1/2 di sperimentazione clinica.
La terapia genica di Sarepta per la distrofia muscolare di Duchenne, Elevidys, è stata approvata dalla FDA nel 2023. L’accordo con Arrowhead rafforzerà la pipeline di Sarepta nelle fasi intermedie e iniziali, completando l’attuale leadership dell’azienda nella Duchenne.
Nonostante la delusione per losmapimod, Sanofi rimarrà attiva anche nella FSHD attraverso la collaborazione strategica con miRecule per lo sviluppo di un coniugato anticorpo-RNA (ARC) per il
trattamento della malattia. Questo accordo, del valore massimo di 400 milioni di dollari, combina la terapia anti-DUX4 RNA di miRecule con la tecnologia NANOBODY di Sanofi, orientata ai muscoli.
La terapia risultante mira a colpire e sopprimere selettivamente la causa alla base della FSHD nel tessuto muscolare.
Tra le numerose ricerche farmacologiche in corso a livello globale, quelle che hanno raggiunto la fase della sperimentazione clinica sono attualmente cinque (Avidity Biosciences, Roche, Arrow Head, Dyne,
Università di Nizza).
Mentre si è già detto di ArrowHead, la sperimentazione in fase di sviluppo più avanzata è quella di Avidity, che sta completando la fase 1 / 2 sul del-brax. Il del-brax mira a ridurre l’espressione dell’mRNA e della proteina DUX4 nei muscoli delle persone affette da FSHD. Consiste in un anticorpo monoclonale proprietario che si lega al recettore 1 della transferrina (TfR1) coniugato a un siRNA che ha come bersaglio l’mRNA di DUX4. Si tratta, in concreto, di un farmaco simile a quello sviluppato da Avidity per la distrofia miotonica, che attualmente sta concludendo i trial di fase 3.
I risultati preliminari, che mostrano una buona efficacia del farmaco sia sul piano biometrico che su quello funzionale, vanno tuttavia ancora valutati con cautela, data la ridotta ampiezza della coorte di pazienti coinvolta. Se ne saprà di più già dopo la fase 2, che riguarda una coorte molto più cospicua e la cui conclusione è attesa nella seconda metà del 2025. Avidity ha comunque annunciato l’avvio della fase 3 della sperimentazione dalla metà del 2025, prima della conclusione di fase 2. Tale iniziativa, che comporta importanti investimenti prima ancora di aver ottenuto riscontri certi sul positivo esito di fase 2, testimonia la grande fiducia di Avidity nel suo del-brax e accelera i tempi di completamento dei trial clinici, dopo i quali potranno essere presentate domande di autorizzazione alla commercializzazione del farmaco alle autorità nazionali o sovranazionali competenti.
FSHD Italia ha preso contatti con Avidity con l’obiettivo di promuovere lo svolgimento del trial di fase 3 anche in centri clinici italiani.
Il colosso farmaceutico svizzero Roche, dal canto suo, ha sviluppato un candidato farmaco, GYM329, che mira a stimolare la crescita muscolare nei pazienti affetti da FSHD. GYM329 è un anticorpo anti-miostatina.
La miostatina svolge un ruolo importante nella regolazione delle dimensioni dei muscoli scheletrici controllandone la crescita, di modo che l’inibizione della miostatina può aiutare i muscoli a crescere in
dimensioni e forza. GYM329 è stato progettato come anticorpo “riciclatore” e “spazzino”, il che significa che può essere più efficiente nel rimuovere la miostatina dal sangue rispetto a un anticorpo convenzionale.
La sperimentazione, attualmente in fase 2, si sta svolgendo in Danimarca, Italia, Regno Unito e USA.
La sperimentazione della Prof.ssa Sabrina Sacconi, dell’Università di Nizza, si basa invece sulla scoperta che una molecola infiammatoria, l’interleuchina-6 (IL-6), è anormalmente alta nelle persone con FSHD. La Sacconi ipotizza che l’IL-6 contribuisca all’infiammazione e al danno muscolare nella malattia.
Satralizumab, il farmaco oggetto di sperimentazione, è un anticorpo che blocca il recettore dell’IL-6 ed è già utilizzato nel trattamento della neuromielite optica, una rara malattia autoimmune. Il trial è per ora in fase 1, nella quale si valuterà se satralizumab è sicuro e se può migliorare i risultati clinici nelle persone affette da FSHD1. La sperimentazione coinvolge per ora 40 partecipanti e si svolge a Nizza e a Ottawa.
Infine, Dyne Therapeutics, azienda biotecnologica pioniera di terapie per i pazienti affetti da gravi malattie muscolari, sta finanziando lo studio ReSolve, uno studio di storia naturale (attualmente in corso) progettato per informare lo sviluppo di terapie per la FSHD. ReSolve (Clinical Trial Readiness to Solve Barriers to Drug Development in FSHD) è uno studio osservazionale condotto dal FSHD Clinical Trial Research Network (CTRN), una rete di centri clinici in Europa e negli USA, della durata di 18 mesi, che ha arruolato circa 160 pazienti con FSHD in otto siti USA e altri 60 pazienti in tre siti europei. Gli obiettivi specifici dello studio sono la convalida di nuove valutazioni degli esiti clinici e la valutazione di biomarcatori fisiologici a supporto della progettazione e dell’implementazione di futuri studi clinici.
Oltre a questo, la Dyne sta sviluppando DYNE-302, il suo prodotto candidato per la FSHD, i cui dati preclinici hanno dimostrato una soppressione robusta e duratura di DUX4 e un beneficio funzionale. Avvalendosi della piattaforma FORCE, DYNE-302 consiste in un frammento di anticorpo (Fab) che si lega al recettore 1 della transferrina (TfR1), altamente espresso nel muscolo, coniugato a un siRNA progettato per ridurre l’espressione di DUX4. In questo caso la sperimentazione clinica è in fase di avvio.
Questi investimenti da parte di importanti aziende farmaceutiche evidenziano il crescente riconoscimento della FSHD come un’importante esigenza medica insoddisfatta e il potenziale delle terapie innovative di impattare significativamente la vita dei pazienti. Questi sviluppi significano anche che si sta intensificando l’urgenza di educare le persone affette da FSHD, le associazioni dei pazienti e i clinici sui passi da compiere per essere preparati ai prossimi trial e alle terapie.
